Основные принципы лечения

Тактика лечения первичных новообразований скелета зависит от нескольких факторов. Во-первых, это их гистологическая форма. В лечении доброкачественных опухолей ведущим является хирургический метод. Злокачественные опухоли костей представляют собой разнородную группу нозологических форм, отличающихся по клиническим проявлениями, способностью к метастазированию, рецидивированию, чувствительностью к химиотерапии и лучевым методам воздействия. Так, например, хондросаркомы низкой степени злокачественности не чувствительны к химиолучевой терапии, и для них единственным методом лечения является радикальная операция. В то же время остеосаркомы, ЗФГ, саркомы Юинга/ПНЭО, низкодифференцированные хондросаркомы склонны к ранней гематогенной диссеминации, поэтому их лечение должно предусматривать воздействие на субклинические метастазы с помощью химиотерапии.

Вторым определяющим фактором при выборе тактики лечения является стадия заболевания. При наличии явных отдаленных метастазов, на первый план выходят лекарственные методы. В дальнейшем, в зависимости от характера ответа на проводимую терапию, в лечебную программу вносятся необходимые коррективы. При выраженном ответе возможно хирургическое удаление первичной опухоли, а также отдаленных метастазов.

Важнейшим моментом является определение объема хирургического вмешательства. Главным условием операции при саркомах костей является радикальность удаления опухоли, которая должна гарантировать отсутствие местного рецидива. Радикальным считается удаление в пределах слоя здоровых мышечных тканей, отсутствие опухолевых клеток по линии костного спила, исключение вскрытия псевдокапсулы.

В зависимости от возраста больного, гистологической формы опухоли, степени ее местной распространенности, вовлечения сосудисто-нервных образований, характера ответа на предоперационное лечение определяется вид операции. Хирургические вмешательства при саркомах костей могут быть калечащими (ампутации, экзартикуляции) и сохраняющими конечность. Калечащие операции показаны при местно-распространенных саркомах, вовлекающих магистральные сосуды и нервы, мышцы, кожу, а также при угрозе распада опухоли. В остальных случаях, в первую очередь следует рассматривать возможность выполнения сохранной операции. Применяемая в последние годы предоперационная химиотерапия, может уменьшить размеры опухоли, способствовать ее отграничению псевдокапсулой и перевести в резектабельное состояние. Образовавшиеся после сегментарных резекций дефекты замещают с помощью металлических эндопротезов или костными трансплантатами. Существенно улучшаются исходы костной пластики при пересадке васкуляризированных трансплантантов с применением микрохирургической техники и внеочаговой фиксации аппаратом Илизарова.

Лучевая терапия используется только в сочетании с химиотерапией или в качестве предоперационной подготовки при ряде радиочувствительных сарком. Методика облучения, доза и источник зависят от возраста больного, локализации и размеров опухоли и характера планируемой операции.

Лекарственное лечение сарком костей высокой степени злокачественности стало применяться тогда, когда стало ясным, что эти опухоли склонны к ранней гематогенной диссеминации, что обусловливает их системный характер уже в момент установления диагноза.

Остеосаркома

До 70-х годов прошлого столетия хирургический метод являлся основным в лечении данной опухоли. Несмотря на выполнение радикальных, чаще всего калечащих операций или проведение лучевой терапии, прогноз оставался крайне неблагоприятным. Более 90% больных с клинически локализованной опухолью погибали в течении ближайших двух лет от прогрессирования легочных метастазов. Стало очевидным, что дальнейший прогресс в лечении может быть достигнуть только путем системного воздействия на опухолевый процесс.

В первой половине 70-х годов прошлого столетия впервые была показана эффективность лекарственной терапии при метастатической остеосаркоме. Наиболее активными оказались доксорубицин, комбинация доксорубицин — цисплатин и метотрексат в высоких дозах. Использование этих цитостатиков после радикального удаления опухоли увеличило безметастатическую выживаемость с 7—20% в группах исторического контроля до 40—65%. В тот период органосохраняющие операции выполнялись не более чем у 40% больных, и главным образом в высокоспециализированных центрах.

Ключевую роль в развитии органосохраняющей хирургии сыграло внедрение в конце 70-х начале 80-х годов прошлого столетия предоперационной или, как ее называют в последние годы, индукционной химиотерапии. С учетом биологических особенностей остеосаркомы ее использование обосновывалось необходимостью раннего воздействия на субклинические метастазы, стремлением уменьшить размеры первичной опухоли, и улучшить тем самым условия для выполнения операции, уменьшением риска появления химиорезистентных клонов. Гистологический ответ в удаленной опухоли учитывается при планировании режима адьювантной химиотерапии. Эта стратегия была названа неоадьювантной и стала стандартом лечения остеосаркомы в большинстве клиник мира.

Арсенал активных в отношении остеосаркомы противоопухолевых препаратов относительно невелик. Это метотрексат в высоких дозах, антрациклиновые антибиотики (доксорубицин), производные платины (цисплатин) и ифосфамид.

Отдельно хотелось бы остановиться на регионарной химиотерапии, у истоков которой в начале 60-х годов прошлого столетия стоял академик Н. Н. Трапезников. Эта методика позволяет получить более высокую концентрацию препарата в зоне опухоли, при этом концентрация на системном уровне аналогична той, что достигается при внутривенном введении, т. е. достаточна для воздействия на микрометастазы.

Цисплатин является наиболее подходящим для артериального введения цитостатиком, так как частота осложнений не превышает 4%. Доксорубицин в артерию практически не вводится из-за выраженной локальной токсичности. При совместном регионарном введении цисплатина и доксорубицина частота экстравазаций и некрозов кожи может достигать 23%.

Доксорубицин в комбинации с артериальным введением цисплатина более эффективны, чем системное введение этих препаратов. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина при артериальном введении цисплатина патоморфоз III—IV степени встречался более чем в 1,5, а полный некроз в 3 раза чаще. При внутривенном лечении риск рецидивирования был в 3, а после органосохраняющих операций в 5,5 раз выше, чем при регионарной химиотерапии.

Оценка эффективности индукционной химиотерапии

Ответ опухоли на индукционную химиотерапию может быть оценен с помощью клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических методов.

Клинический ответ

характеризуется уменьшением или исчезновением болевого синдрома, что обусловлено в первые дни и недели от начала химиотерапии в большей степени анальгезирующим эффектом цитостатиков, нежели регрессией опухоли. За счет регрессии внекостного компонента значительно снижается давление на внескелетные структуры, что приводит к улучшению или полному восстановлению функции конечности (рис. 7).

Рис. 7. Слева — местно-распространенная остеосаркома левой большеберцовой кости. Справа — выраженный клинический эффект после 4 курсов химиотерапии по протоколу РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в виде купирования болевого синдрома, уменьшения опухоли, исчезновения контрактуры и восстановления функции сустава.

Наиболее объективно изменения местного статуса отражают абсолютный объем и степень регрессии внекостного компонента по данным рентгенографии, КТ, МРТ и ангиографии.

Рентгенологическая динамика

Положительная рентгенологическая динамика характеризуется частичным или полным восстановлением губчатости кости, отграничением очагов остеоклазии без значительного увеличения их площади, формированием трабекул, разнокалиберных одиночных или множественных кист с четкими контурами, овальной,

округлой или неправильной формы и формированием зон остеосклероза вокруг очагов лизиса. Периостальная реакция ассимилируется, внекостный компонент отграничивается псевдокапсулой. Консолидация перелома также свидетельствует об эффективности лечения. С помощью КТ лучше видны степень и протяженность минерализации, а на МРТ — ее неминерализованные участки. На рисунках 8—11 представлены примеры положительной рентгенологической динамики.

Рис. 8. Остеосаркома большеберцовой кости, IIB стадия. Смешанная деструкция с преобладанием литического компонента, линейный периостоз с козырьком, массивный внекостный компонент мышечной плотности (снимок слева). После 2 курсов — частичное отграничение очагов остеоклазии, регрессия и уплотнение внекостного компонента, его отграничение от внескелетных тканей, частичная ассимиляция периостоза (снимок в центре). После химиотерапии — уплотнение внутрикостной части, частичное восстановление кортикального слоя, регрессия внекостного компонента с формированием губчатой и ячеисто-трабекулярной кости, выраженная ассимиляция периостоза, четкое отграничение от внескелетных тканей за счет минерализованной надкостницы.

Рис. 9. Остеосаркома большеберцовой кости, IIB стадия:

Слева: КТ до лечения — литическая деструкция с частичным разрушением коркового слоя, выраженный негомогенный внекостный компонент, единичные уплотнения, зоны «спонтанного некроза»; справа: после химиотерапии — частичное отграничение очагов остеоклазии, частичное восстановление коркового слоя, практически полное исчезновение внекостного компонента; Патоморфоз III степени. Наблюдается в ремиссии 2 года.

Рис. 10. Остеосаркома плечевой кости, IIB стадия:

  • КТ до лечения (слева): смешанная деструкция, выраженный негомогенный внекостный компонент, уплотненный менее чем наполовину, муфтообразно охватывающий плечевую кость, зоны «спонтанного некроза»;
  • КТ после химиотерапии (справа): выраженная регрессия, уплотнение и структурная перестройка внекостного компонента; образование разнокалиберных ячеистых и груботрабекулярных структур, частичная ассимиляция периостоза, отграничение внекостного компонента от внескелетных тканей практически на всем протяжении хорошо минерализованной псевдокапсулой; IV степень патоморфоза.

Рис. 11. Остеосаркома дистального отдела бедренной кости, IIB стадия:

  • смешанная деструкция с выраженным внекостным компонентом, единичные включения (верхний ряд, снимок слева);
  • после химиотерапии отмечены уплотнение и перестройка внутрикостной части, дальнейшая регрессия, перестройка и увеличение протяженности отграничения внекостного компонента.

Оценка васкуляризации

Ангиографический ответ на фоне индукционной химиотерапии предполагает уменьшение и исчезновение зон патологической васкуляризации, а также нормализацию диаметра артерий, питающих опухоль (рис. 12). Субъективизм при интерпретации ангиографической картины можно преодолеть, прибегнув к количественной оценке васкуляризации. Изменения уровня перфузии взаимосвязаны с локальным эффектом и выживаемостью.

Рис. 12. Остеосаркома дистального отдела бедренной кости
периферическая артериография до лечения; а) артериальная фаза: отдельные гиперваскулярные зоны во внекостном компоненте, расширение регионарных артерий; б) капиллярная фаза: интенсивное негомогенное контрастирование, ранний венозный отток за счет артерио-венозных шунтов;
полный эффект после четырех курсов химиотерапии; а) артериальная фаза: исчезновение патологической васкуляризации, нормализация диаметра питающих артерий; б) капиллярная фаза: отсутствие контрастирования; патоморфоз III степени; наблюдается 3 года без признаков рецидива болезни.

Гистологическая оценка

Золотым стандартом оценки эффективности индукционной химиотерапии является морфологический метод. Американский исследователь А. Huvos предложил в 1982 году систему оценки гистологического ответа, которая получила наибольшее распространение.

I степень — незначительный эффект либо его отсутствие,

II степень — поля бесклеточного опухолевого остеоида, зоны некроза и/или фиброза, связанные с химиотерапией, участки жизнеспособной опухоли,

III степень — преобладание полей бесклеточного опухолевого остеоида, зоны некроза и/или фиброза, связанные с химиотерапией, отдельные фокусы жизнеспособных опухолевых клеток,

IV степень — отсутствие в препарате жизнеспособной опухоли.

I и II степень расцениваются как слабовыраженный ответ, а III и IV — как выраженный, при этом III степень патоморфоза соответствует более 90% некроза опухолевой ткани.

Гистологический ответ является фактором, предсказывающим прогноз.

Локальное лечение

Стандартным методом локального лечения остеосаркомы является хирургический. Выполняется сегментарная резекция пораженного отдела скелета в пределах здоровых тканей. Образовавшийся после резекции дефект замещается металлическим эндопротезом (рис. 13).

Рис. 13. Эндопротезирование коленного сустава после резекции дистального отдела бедренной кости по поводу саркомы кости.

Проведенная согласно современным подходам предоперационная химиотерапия позволяет перевести опухоль в резектабельную форму и тем самым сохранить больному конечность. Следует подчеркнуть, что онкологические результаты при выполнении органосохраняющих вмешательств не ухудшаются.